Một số virus có khả năng vô hiệu hoá hoặc can thiệp vào hệ điều hành làm tê liệt các phần mềm diệt virus. Sau hành động này chúng mới tiến hành lây nhiễm và tiếp tục phát tán. Một số khác lây nhiễm chính vào phần mềm diệt virus (tuy khó khăn hơn) hoặc ngăn cản sự cập nhật của các phần mềm diệt virus. Kể cả cài lại hệ điều hành máy tính và cài diệt sau đó nhưng đã quá trễ.

Các cách thức này không quá khó nếu như chúng nắm rõ được cơ chế hoạt động của các phần mềm diệt virus và được lây nhiễm hoặc phát tác trước khi hệ thống khởi động các phần mềm này. Chúng cũng có thể sửa đổi file host của hệ điều hành Windows để người sử dụng không thể truy cập vào các website và phần mềm diệt virus không thể liên lạc với server của mình để cập nhật.